造血干细胞移植调理及并发症防治的思路与方法-广东中医院李达

迄今为止，造血干细胞移植（过去所谓“骨髓移植”）是最有希望根治某些中高危恶性血液肿瘤、严重骨髓衰竭综合征以及重型遗传性血液病的方法之一！然而，受到移植技术、供受者匹配程度、患者移植前状态等限制，移植预处理化疗与造血干细胞植入过程中相关并发症常常明显影响移植效果，而容易导致移植失败；如何进一步提高移植的成功率与疗效，多年来不断进行了探索。自从2005年担任广东省中医院血液科主任以来，在外聘西医移植专家的指导与帮助下，逐渐开展了造血干细胞移植工作，从此便开始了中医药介入移植帮扶病患治疗的探讨，逐步积累了中医药围移植期介入调治经验，先后在国家级中医、中西医结合核心期刊发表了学术经验论文，撰文介绍从中医医理角度探索中医药介入围移植期的思路与方法，并分享我的经验，期望有益于帮扶移植病患，获得增效减毒效果，从而进一步提高临床效果。

一、验案，与您分享

前不久，国内南方某位才华横溢的艺术大师——Y先生，不幸罹患骨髓增生异常综合症（髓系肿瘤），呈高危转白血病趋势，遂往京城实施异基因造血干细胞移植治疗，近期疗效不错，疾病得以控制；然而，未得喘息，很快陷入移植相关并发症——皮肤黏膜的移植物抗宿主病（一种移植进入病患体内的细胞，发生攻击相关组织的排斥反应），呈现慢性的难以缓解的痛楚：眼睛干涩难耐，几乎每天24小时不间断依赖“润燥剂”滴注；口疮燥痛、反复流涎、咀嚼困难等，使其难以交流，纳食几乎不能，即便稍摄食物即痛苦难堪……，数度北上南下，遍访移植名家，应用国内外抗排斥的免疫抑制剂治疗，缺乏明显效果；同时，求助于不少名老中医，竭力帮助辨治，也难以缓解病症，使其颇有“生不如死”之感，生活毫无幸福之言！
经人介绍，慕名前来广州找我就诊，寻求中医辨治调理，期盼能够给他带来临床效果；安排入住我们血液科病房后，系统搜集望闻问切中医信息资料，运用中医医理，结合临床经验，综合分析辨识：在疾病之毒影响的基础上，移植预处理的化疗药毒进一步耗伤，尽管输注了外来的造血干细胞，进行了扶正补虚，然而，扶正补虚仍显不足，呈现气阴两虚之态，邪毒内蕴未除，故此津液匮乏，失于濡养，眼睛干涩难耐；阴虚热毒耗伤，故致口疮燥痛，咀嚼不能，稍摄食物即痛苦难堪；予以益气养阴、清热凉解、兼以调和施治，在我的“益气养阴和解”经验方基础上，加减“玉女煎”予以调治。
起初服用3剂后，感觉上述症状未再加重，间或缓解，随后加味滋阴益气之力，重用西洋参、石斛等益气养阴之上品药味，继续服用7剂，感觉乏力、肌肉酸楚表现逐渐减轻，疲惫之感得以缓解；考虑“六腑以通为顺”，下通则内热之毒得以出路，不至于继续持久伤害眼睛、口腔黏膜组织等，加用大黄以清热通腑、引毒下行，倍增白芍药味，一则白芍同甘草酸甘化阴，滋补阴津而濡养机体黏膜组织，二则白芍配合大黄有润肠通便之功效，三则白芍中皂甙成分有良好的调节免疫效应，从中药药理角度分析，有助于缓解免疫异常导致的移植物抗宿主病的慢性炎症反应，故此，上方经过调治半月之余，患者获得明显效果。
二、围移植期，中药介入辨治增效减毒
关于中医介入造血干细胞移植调理，主要分为：移植前病患体质的调理、造血干细胞动员（主要是自体外周血干细胞的动员）的增效、骨髓移植的预处理的减毒、造血干细胞输注后归巢的促进，以及移植物抗宿主病的防治等几个方面进行探讨并经验分享。

（一）移植之前，帮助体质调理

血液病患在移植前其体质各异，需要辨证施治调理，以便最佳体质状态进入舱内实施移植；血液淋巴肿瘤病患，经过前期化疗等“打击”，疾病虽获得缓解而进入微小残留病状态，但体能往往欠缺，中医辨识分析此类病患常呈正气未复、余毒未清态势，例如白血病呈气阴未复、余毒未清体质状态，骨髓瘤呈肾虚未复、瘀毒未除体质状态，淋巴瘤呈脾虚未复、痰毒未除体质状态；而骨髓衰竭综合征（再障贫血、骨髓增生异常综合症等）更是呈现肾脾亏虚、精血不足的体质状态，遗传性血液病（地中海贫血等）呈现脾肾不足、湿瘀内蕴体质状态，等等，针对于此，临床常有病患在移植前来寻求中药调理，帮扶促进体质改善与体能恢复，我的经验是予以益气养阴、益肾健脾、补肾填精、滋补精血等扶正补虚及其清解温毒、瘀毒、痰毒和/或湿毒等祛邪辨治调理，在秉承名老中医梁冰教授经验基础上，我又研习国医大师方和谦有关“和乃扶正、解乃祛邪”的经验，在体质辨识基础上辅以柴胡、黄芩类和解药味，介入上述正虚邪实病证，调谐正邪，促使正气得以更好恢复，邪气得以进而消减；以上方法均有助于改善症状、调理体质，以获最佳状态进入层流舱内实施移植治疗。

（二）辨证调治，促进干细胞动员

足够数量且质量上乘的造血干细胞是移植成功的重要保障！由于国人的观念原因，骨髓的抽取与捐献存在实际困难，从而影响着骨髓移植的开展；伴随着技术的发展，现如今可以把骨髓等造血组织中的造血干细胞动员到外周血管里来，应用血细胞分离仪进行循环采集，就可以获得移植所需的造血干细胞，在适当的时候进行输注而实施干细胞移植，获得疾病长期缓解，直至治愈效果。
对于从外周血管里获取造血干细胞，人们容易接受并乐意捐献的，其中，部分病患是应用自己的造血干细胞实施移植（此所谓自体造血干细胞移植）达到治疗疾病目的；然而，病患经过反复化疗等毒性打击，不易采集到足够数量又确保质量的干细胞，有病患数次动员、采集均不易获得成功，或不理想，这是个实际问题。
就在半年之前，来自广东省某三甲医院血液科的Z先生，因患中危急性髓系白血病，需要实施外周血造血干细胞移植，但是先后两次动员、采集均不达标，这让医生为难，让病患发愁了，咋办？几经打听，慕名前来我处就诊，寻求中药调治帮扶；考虑其反复接受细胞毒的化疗而耗伤正气，导致气阴亏虚：气虚不能生血，阴虚精血不足，做为人体骨髓中精髓成分——造血干细胞，必然匮乏而难以动员成功，外周血中何来充足的移植所需干细胞呢！通过病证结合辨识，施以益气养阴、健脾益肾、活血生新方药调治，3个月的治疗换来成功采集的效果，病患与家属的脸上终于显现满意笑容。
无独有偶，就在国庆节前的周一夜诊，就快下班了，匆匆赶来一位病患，申请临时加号，考虑国庆长假，这个夜诊，我采取了“来者不拒、一概加号”的做法，病患在表示感谢之余，自称她是多发性骨髓瘤病患，在中山医院血液科预备实施自体外周血造血干细胞移植，由于提前服用了我开的益肾活解中药调理，使得干细胞动员、采集一次性获得足够数量干细胞，如此成功采集效果，医生连称：效果不错！这样的采集情况临床真的不多见；她很高兴，特来复诊，要求继续中药调理，希望以最佳的体质状态进入移植过程。
所列仅系近期的成功病例，实际上，自从2005年4月就开始探索中医药介入移植调理的思路与方法了，2006年针对提供造血干细胞的供者采取大剂量黄芪注射液等方法辅助，促进干细胞动员，提高了采集数量及其成功率，相关论文发表在国家一级中医刊物《中医杂志》上。
笔者依照中医医理：“气能生血”与“祛瘀生新（血）”等，摸索出临床采取补益类（黄芪与参类药味等）与活血类（丹参、田七药味等）中药，辅以调和方药辨治，促进生血而帮助获得造血干细胞的良好动员效果而成功采集。
造血干细胞，应该归属于中医所谓“精血”、“营血”等范畴，属性为“阴”，而益气药味，性温易动，属性为“阳”，中医认为：“阴阳互根，孤阴不生，独阳不长……，阴得阳升则泉源不竭”，故此予以阳性的补益类药味辨治，使其阴性属性的血液物质获得滋生，有望促进造血干细胞动员而获得增效。由于活血化瘀药味可以造血微环境改善，促进骨髓中先天之精血得以活跃生长，加速其“生新”效果——滋生营血（即骨髓干细胞增殖），并且活血化瘀药物可以荡涤脉道通路，促使干细胞从骨髓顺利进入外周脉道，使其外周中“营血”（即干细胞数量）充沛，从而提高干细胞动员的疗效。

（三）移植预处理并发症与造血重建的中医辨识

骨髓移植首先需要对患者病态的骨髓系统予以清除，然后输进去采集的自体或供者的造血干细胞，予以重新构建造血系统，获得治愈疾病目的；清除方法就是所谓的“预处理”：施以超大剂量化疗和/或全身照射治疗，这个过程的不良反应主要包括两个方面：其一、血液系统并发症如血象显著减低及其感染与出血并发症；其二、非血液系统并发症：胃肠系统反应、肝脏并发症（肝静脉栓塞综合征）、出血性膀胱炎等，一旦出现严重并发症不但影响移植效果，且带来病患严重生命威胁与危险。
预处理导致的造血与免疫系统的清除之中医认识：放化疗属于外来邪毒，极易伤耗人体正气，此类邪毒杀伤力大而直中骨髓，大伤“精血”，损及脏腑——累及诸如肾、肝、脾（胃、肠）等；中医认为：“肾者，主藏精、司生髓”，“肝者，主藏血、司疏泄”，且“肝肾同源”，故而预处理后患者的状态常常呈现“肾精亏虚”与“肝血不足”状态；又“脾者，主统血、司升降”，且“肾为先天之本、脾为后天之本”、“先后天相关”之说，故此，预处理结果先致“肾”失生髓而骨髓枯竭、精血劳伤，即“清髓”状态，出现严重骨髓抑制、血象减低，这是始动因素；遂致“脾”失化生、胃失和降则气血亏虚，肠胃不和等，出现面色萎黄、全身乏力、恶心呕吐等症状；在造血“破坏”（肾脾与造血相关）之基础上，因为“肝肾同源”与“脾虚肝旺”之故，又致肝血不足态势，肝的特点是“体阴而用阳”，既然体阴之肝血亏虚，则用阳之功能失司，故此“肝失疏泄”，使其协调脾肾功能失常，机体处于“失和”状态，肝气不舒，气滞血瘀，易于并发肝静脉栓塞综合征等严重并发症。

笔者认为，在输注造血干细胞予以大补“元气与精血”基础上，中医调和肝脾等方药临床应用有助于防治并发症发生发展，且促进生血而有利于造血重建。
病例举寓：肝静脉闭塞综合征治验：张某，男，44岁，2008年4月发病，确诊为多发性骨髓瘤（III期，高危）。2008年10月实施自体造血干细胞移植，移植后第17天，患者血小板下降，移植后第18天，出现发热（体温：38.3度），伴恶心、腹胀、纳差、厌油，呕吐等；查体：腹部稍膨隆，肝大压痛；辅助检查：血象：白细胞6.96，血红蛋白82，血小板21，肝功显示：转氨酶明显升高伴有一定程度黄疸；彩超提示：肝明显肿大，肝静脉变细。诊断移植相关性肝静脉闭塞综合征，予以护肝、降酶等处理，转氨酶、胆红素逐渐下降，但症状未缓解：仍呈腹胀如鼓，阵发疼痛，伴面色晦暗，倦怠乏力，胸胁胀满，纳眠差，舌淡暗，苔微黄腻，脉弦细略滑。中医辨证：鼓胀—肝胃不和、气滞血瘀；中医治法：疏肝和胃、行气活血，以柴平汤加减：柴胡、黄芩、法夏、太子参、蒲公英、苍术、石菖蒲、川朴、枳实、佛手、丹参、甘草等，日一剂，水煎服治疗，服一剂后腹胀始轻，六剂后症状消失。
依照上述中医医理的诠释，我逐渐探索了治疗有效的方药用于围移植期的调理，获得效果。在2年前进行了中药介入移植调理帮扶增效减毒的经验总结：“以实施异基因造血干细胞移植为主的27例血液系统疾病患者为研究对象，随机分为2组，治疗组从预处理开始至造血重建期间，在常规移植治疗基础上，口服调和肝脾方，对照组不予中药；随访观察两组患者的造血重建时间、植入情况、治疗相关复发率、预处理相关并发症及移植物抗宿主病的发生情况、预后等情况。其结果是治疗组生存时间、生存概率及3年累积生存率均优于对照组，治疗相关复发率低于对照组，差异有统计学意义。得出结论：调和肝脾方可以降低造血干细胞移植治疗血液系统疾病的治疗相关复发率，延长生存期，提高累积生存率，起到了增效减毒之功效——刊在《中国中西医结合杂志》。

（四）硬骨头——移植物抗宿主病，减缓与防治

移植后令医生最为头痛，病患最为痛苦的就是排斥反应，当然，这只是发生在异基因造血干细胞移植中，移植到病患体内的细胞物质主要是造血干细胞，但其中包含部分淋巴细胞等成分，其中T淋巴细胞在患者体内不断活化与增殖，继而产生大量细胞因子，部分病患体内难以避免的发生了攻击其皮肤、肝脏、小肠等组织器官的事件，也就是发生了主要的排斥反应之一的移植物抗宿主病。
笔者认为，外来的T淋巴细胞激活后，变为致病的“邪毒”，此时患者处于正虚邪实、虚实夹杂状态。从中医“五行”的角度认识：“邪毒”伤肾起始，肾精亏虚，元气大伤，不能鼓舞五脏之正气，可以逐渐波及肝、心、脾、肺等五脏，机能衰退，病邪丛生，可以诠释移植物抗宿主病的系列表象：其一，关于发热：邪毒伤正，“邪之所凑，其气必虚”，正邪相争则发热；其二，“肝体阴而用阳”，疏泄失司，郁而发热；其三，关于腹泻：“肝木乘脾土”、“见肝之病，知肝传脾”，中焦脾胃（肠）失于和降：出现腹泻、呕吐等症候；其四，关于皮肤粘膜损伤之皮疹与溃疡：“（脾）母病及子（肺）”，又“肺外合皮毛”、“脾肺开窍于口鼻”，脾虚及肺，失于外合皮毛，则外感风毒之邪，夹内蕴之湿毒、药毒、火毒，犯于肌肤而发皮疹，损及口腔等粘膜而招致口疮溃疡等；其五，关于黄疸与腹痛：湿热熏蒸肝胆，胆汁不循肠道，外溢肌肤，发为黄疸；气血不通、阻滞肝络，出现腹痛。
依照中医医理对于移植物抗宿主病的病症发生之诠释，临证分别施以益气养阴、滋阴清热、调和肝脾、健脾益肺、清热解毒等治法施治，有助于消减、控制病症并进而缓解病情。
本文开篇的病例分享，就是典型的异基因造血干细胞移植后发生的移植物抗宿主病，历经数年，西医西药难以减缓症状，让病患痛苦不堪，我给予中医药调理后，初见成效，衷心期盼进一步调理，获得完全缓解而治愈。
上述围移植期的中医药介入可行性探讨，期望拓宽临床关于造血干细胞移植的中医药辨病辨证施治的思路，进一步有望探索有效的治疗方法与手段，依照上述认识，我在临床上采取调和肝脾，滋补肝肾为主的方药介入围移植期辨治，获得较好的增效减毒效果，有待进一步临床实践的验证。