血小板减少症与抗核抗体ANA

2015年是我想用一生去忘记而又永远忘不了的一年，那一年，她年仅5岁4个月。之前一直觉得她很好养，很少感冒、发烧，但是体质随我，属于过敏性体质。三岁开始患过敏性鼻炎，一到换季就不停地打喷嚏、流鼻涕，有时还会起皮炎或湿疹。曾在协和查过敏源，也没查出对什么过敏，北儿和协和的医生建议孩子还小，以观察和缓解症状为主，不要过度治疗，随着免疫功能不断完善、健全，过敏症状有时会消失。

一、与抗核抗体ANA结缘

2015年1月10日，孩子早起来开始低烧，37.8°C，赶紧带孩子去医院测了个血项（只要孩子生病，我们每次都带孩子去化验血项才用药，翻看孩子这几年的血项记录，即使发烧、感冒、鼻炎，血小板一直在正常范围内），白细胞5.7*109/L，血小板186，大夫开了消炎药（解释说即使白细胞不高，但看着嗓子肿了，也得吃消炎药）。发烧当天就好了，其他症状也不太明显，消炎药吃了三天停了。之后两周发现孩子容易疲劳，经常说腿疼，累，眼下有少许出血点，还以为孩子发脾气哭闹所致。2015年1月28日，早上起来孩子开始流鼻血，因为孩子有鼻炎，加之冬天天气干燥，经常出鼻血，之前因为出鼻血也去查过血项，没有问题，所以这次也没有特别在意，照常送去幼儿园。10点左右，老师打电话来说孩子鼻血时流时不流，考虑到要放假了，就把孩子接回来了。路上发现孩子腿上有一大块青紫，立即带到医院耳鼻喉科止血，查血项，血小板5，除血小板体积、宽度测不出来外，其他还都正常。赶紧奔到北京儿童医院，复查血象，血小板2，开了10g丙球在急诊输，第二天办理住院手续。

经过抽血、骨穿、B超、CT、尿检、13C、病毒指标、免疫等常规检查，北京儿童医院最终诊断为：

1、免疫性血小板减少症，给予口服激素治疗；

2、幽门螺旋杆菌感染，13c阳性，给予三联药物治疗；

3、ANA：阳性，滴度1:80，动态复查。

在孩子患病的10个月里，我和家人一直关注前两项的治疗，至于第3项是什么？阳性代表什么？为什么要动态复查根本没有去了解。直到进群后看到有人谈论，听图爸耐心帮我讲解，才知道检查抗核抗体在确诊ITP时如此之重要，属于免疫指标必查项目。

由于对抗核抗体不了解，在随后的两个月里，我和家人完全沉浸在抗核抗体阳性的无限痛苦与折磨中无法自拔，疯狂的查阅资料及到处投医看病。看到这，可能有人会问这个指标怎么了？我们确诊的时候好像都没查过这项？或者我们是阳性（滴度比较低），但是医生也没对我们交代什么啊。在一知半解的时候，我仅凭抗核抗体阳性，滴度1:80（正常：阴性），补体C3：0.64（正常0.89-1.87），加上有血小板减少症，就十分担心转变成红斑狼疮。因为系统性红斑狼疮抗核抗体阳性率100%（多以高滴度为主），临床表现多种多样，早期轻症的患者往往仅有单一系统或器官受累的不典型表现，例如血液系统：白细胞减少、贫血、血小板减少、淋巴结肿大、脾肿大等。随着病程的发展其临床表现会越来越复杂，可表现为多个系统和器官受累的临床症状，例如皮肤黏膜、骨骼肌肉、肾脏及中枢神经系统，同时还可以累及肺、心脏、血液等多个器官和系统。在狼活时，补体C3会降低。在几年后被确诊为红斑狼疮的病例。拿着孩子当时住院的化验单，我们开始了求医的道路，北京儿童医院风湿免疫科、协和、宣武都看了个遍，包括我们当时就诊的北京儿童医院血液科吴润辉主任，所有专家给出的意见基本一致：抗核抗体虽然是阳性，但是滴度不算高，其他特异性抗体为阴性，仅代表自身免疫系统仍然紊乱，不够红斑狼疮标准，还是ITP，建议每半年或一年复查一次抗核抗体及ds-DNA等特异性抗体（吴主任建议血小板只要在正常范围内，不用频繁复查免疫指标）。后经咨询北京儿童医院血三的大夫，了解血小板减少症且伴随着低滴度的抗核抗体阳性很常见，如果滴度高，血液科的大夫会建议到风湿免疫科就诊，而补体C3略低也常见于年龄稍大的女童，这项指标仅是判断狼活动程度，不作为判定狼疮的标准。图爸曾将将孩子的化验单给周医生面诊，周医生明确表示：部分正常人也会有抗核抗体阳性，ITP会合并抗核抗体阳性，但是这个滴度1:80不算是阳性。一般有自身免疫性疾病的，会导致c3降低，但是ITP 也是自身免疫性疾病，也会导致补体c3的降低。临床上确实有少数ITP病患呈现抗核抗体阳性，其他自身免疫指标阴性，风湿免疫医生不能确诊结缔组织疾病，我们称之为抗核抗体阳性（ANA）亚型，或抗核抗体相关性ITP。经过专业医生的讲解，我们悬着的心终于放轻松了些。

考虑到孩子从1月份发病到12月已经一年了，我们决定重新复查一次免疫项目：抗核抗体、抗ds-DNA抗体、抗ENA抗体、抗心磷脂抗体、T淋巴细胞亚群和B淋巴细胞亚群、免疫球蛋白，补体等项目。除抗核抗体仍为阳性，滴度1:80，补体略低外，其余均正常，和年初病发时一样。图爸将孩子的化验单传给协和医院的韩冰教授，也是建议定期复查。简单解释一下上述指标检查的意义：抗核抗体：人体的免疫系统产生一些针对人体自身组织细胞的有害抗体。抗核抗体正常指标为阴性，如果是阳性说明自身存在免疫性疾病。而且ANA滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性越大。抗ds-DNA抗体、抗ENA抗体、抗心磷脂抗体：属于特异性抗体，如果以上抗体为阳性，基本可以判断属于哪种风湿免疫性疾病。T淋巴细胞亚群和B淋巴细胞亚群：外周血淋巴细胞分为T淋巴细胞（CD3+）、B淋巴细胞（CD19+）和NK淋巴细胞。T细胞又分为辅助T细胞（CD3+CD4+）和抑制T细胞（CD3+CD8+)。淋巴细胞亚群分析是检测细胞免疫和体液免疫功能的重要指标，它总体反应机体当前的免疫免疫功能、状态和平衡水平，并可以辅助诊断某些疾病，如自身免疫病、免疫缺陷病、恶性肿瘤、血液病、变态反应性疾病等，分析发病机制，观察疗效及检测预后有重要意义。T淋巴细胞百分率或计数绝对值可用于区别和监测某些免疫缺陷病和自身免疫性疾病。辅助T淋巴细胞减少：见于恶性肿瘤、遗传性免疫缺陷病、艾滋病、应用免疫抑制患者。抑制T淋巴细胞增多：见于自身免疫性疾病，如SLE（T淋巴细胞和B淋巴细胞在红斑狼疮时都会发生急剧变化。常是前者的功能降低，后者的功能增强。于是体内产生大量的抗体。这些人体不需要的有害的抗体乃是红斑狼疮的重要致病因素。）、艾滋病初期、慢性活动性肝炎、肿瘤及病毒感染等。抑制T细胞百分率在一些免疫性疾病表现出超出正常参考范围，在许多先天性或获得性免疫缺陷病人中升高（如重症综合性免疫缺陷SCID,AIDS）。CD4+/CD8+>2.5表明细胞免疫功能处于“过度活跃”状态，容易出现自身免疫反应，见于类风湿性关节炎、I型糖尿病等。CD4+/CD8+<1.4称为免疫抑制状态，常见于（1）免疫缺陷病，如艾滋病时的比值常显著小于0.5；（2）恶性肿瘤；（3）再生障碍性贫血、白血病。如在再生障碍性贫血与粒细胞减少症中，患者的外周血CD4+细胞数减少，CD8+细胞数增多，CD4+/CD8+比值明显下降；（4）某些病毒感染；CD4+/CD8+降到1.0以下为“倒置”，是较为明显的异常，若移植后CD4+/CD8+较移植前明显增加，则可能发生排斥反应。免疫球蛋白、补体C3：ANA主要存在于IgG，也见于IgM，IgA,甚至IgD及IgE中。SLE的免疫病理学检查包括皮肤狼疮带试验，表现为皮肤的表真皮交界处有免疫球蛋白（IgG、IgM、IgA等）和补体（C3c、C1q等）沉积，对SLE具有一定的特异性。

二、抗核抗体ANA阳性说明什么

抗核抗体（ANA）检查是风湿免疫科最常见的一个检查项目，大部分怀疑风湿免疫性疾病的患者临床医生都会给他们开这样的检查项目，甚至在一部分健康体检中都会有这个检查项目。目的就是为风湿病的诊断提供实验室证据。然而，很多人拿到报告，看到ANA阳性（1:100、1:320等等），都会不由的开始紧张起来，以为自己一定就是风湿病了。然而，这并不绝对。还有很多情况可以出现ANA阳性。
首先，让我们来了解一下什么是ANA。我们都知道，人体的细胞里面有很多成分，包括细胞核、细胞质、细胞器（如高尔基体）等等。人体有防御外来敌人（如细菌、病毒）的免疫系统，当敌人来临，人体会产生抗体，去对付敌人，这些抗体是对人有益处的，我们称为保护性抗体。然而，但人体的免疫系统有时候会不小心产生一些针对人体自身组织细胞的抗体，我们称之为自身抗体。如产生针对细胞核的抗体，我们就称之为抗核抗体（ANA）。这些抗体会对人产生伤害，我们称之为有害抗体，这些抗体往往是自身免疫病（如风湿病）的罪魁祸首。随着研究的不断深入，我们发现，人体不单会产生针对细胞核的抗体，也会产生细胞质或细胞器成分的抗体，所以，现在我们已经把ANA的概念由原来的细胞核，扩展到了整个细胞，一共分为五大类：抗DNA、抗组蛋白、抗非组蛋白、抗核仁抗体及抗其他细胞成分抗体。抗核抗体强弱以滴度表示，低到高依次为1：100（有的更小）、1:320、1:1600、1:3200等。滴度越高，风湿病的可能性越大。
抗核抗体对于风湿病的诊断是非常重要的，它可以帮助风湿科医生更好的诊断疾病。然而，抗核抗体阳性，就一定是风湿病了吗？未必！ANA阳性可以有一下几种可能：

1）免疫性疾病
ANA阳性我们确实应该首先考虑风湿免疫性疾病。ANA阳性最常见于系统性红斑狼疮和混合性结缔组织病，一些慢性感染也可能出现低滴度的ANA。在其它结缔组织病如类风湿关节炎、硬皮病、干燥综合症、血管炎、重叠综合征等风湿病也可出现阳性。而且ANA滴度越高，与自身免疫性疾病的相关性越大。这时候往往需要进一步检查其它自身抗体项目，如类风湿关节炎可以查抗CCP抗体，系统性红斑狼疮要查抗Sm抗体、抗dsDNA抗体，干燥综合征要查抗SSA抗体、抗SSB抗体进一步去帮助诊断。风湿免疫科的医生会根据你的病情，临床表现和相关检查去判断你到底是不是风湿病。这时候又可以分为两种情况，第一种情况是，已经是风湿病，并且出现了相关的损害，比如系统性红斑狼疮，已经有血液系统损害（白细胞减少或/和贫血或/和血小板减少）或肾脏的损害或其他脏器的损害。另外一种情况是，还不是风湿病，仍处于风湿病的潜伏阶段，以后有可能发展为风湿病。比如dsDNA抗体、抗SSA抗体、抗SSB抗体的出现都可以在系统性红斑狼疮发病的前几年出现，而目前仅仅是ANA阳性、dsDNA阳性，没有任何器官组织的损害。虽然没有临床症状，但仍然要格外的小心了，多关注自己身体的动态变化，定期去风湿免疫科检查、寻求医生的帮助是必不可少的。尤其是对于那些高滴度的病人。

2）健康人
有研究对健康人群的ANA阳性率进行研究，发现不管男女老少，都检测到一部分健康人群ANA阳性，女性阳性率高于男性，老年人、青春期女性以及更年期女性比例似乎更高。健康人ANA阳性大多以低滴度为主，如1:100或1:320，高滴度的很少。上述风湿病潜伏阶段的人群也可以算是健康人群，因为他们在检测ANA时候并没有发生风湿病。因此，健康人纵使ANA阳性，也要追踪随访。

3）肿瘤
在很多肿瘤病人体内都可以检测到自身抗体，如乳腺癌、肺癌、鼻咽癌、肝癌、食管癌等。自身抗体可能出现在肿瘤的早期，免疫应答对于自身抗体的产生起到了重要的作用，自身抗体的出现可能是机体的一张免疫监视，可能参与杀伤和清楚突变的细胞，抑制恶性肿瘤的生长。自身抗体一般不用于肿瘤的诊断，但肿瘤病人检测出自身抗体，首先要考虑是不是肿瘤本身产生，而不是风湿病导致。

4）乙肝
我国是乙肝大国，慢性病毒性肝炎患者存在自身免疫现象，血清中可以检测出自身抗体。有文献报道HBV感染患者血清总ANA的阳性率约为30%，但大多以低滴度（1:100）为主，高滴度的很少见。一般认为，乙型肝炎伴自身免疫现象，低滴度自身抗体仅反映抗体出现自身免疫反应或疾病状态，不直接影响免疫功能。如果出现高滴度，可能与自身免疫性疾病密切相关。

5）其他疾病
ANA阳性还可以出现在肺结核、重症肌无力、甲状腺疾病、其它感染等疾病上，但大多都是低滴度的。
综上，ANA阳性并不都是风湿病，这种情况多以低滴度为主，一般小于1:100，但这类健康人群也要定期复查，建议一年复查一次ANA，只要滴度不涨，就没有问题。高滴度的ANA，还需要进一步检查其它自身抗体项目而排除其他疾病。

三、抗核抗体ANA阳性与ITP的关系

为什么在确诊ITP前要做抗核抗体检查呢？ITP属于自身免疫性血细胞减少性疾病的一种。ANA阳性最常见于系统性红斑狼疮和混合性结缔组织病，也属于自身免疫性疾病。所以，在确诊ITP前需要排除系统性红斑狼疮和混合性结缔组织病等其他自身免疫性疾病。
在有一篇《伴有抗核抗体阳性的儿童特发性血小板减少紫癜的临床观察》中写道：女性患儿更容易出现抗核抗体阳性。抗核抗体阳性患儿病程比较长，容易转化为慢性。
通常医生结合患者出血表现及血常规化验显示的“只有血小板减少而血红蛋白及白细胞计数均正常”的特征，会初步考虑ITP的诊断，随后医生会动员患者接受骨髓穿刺、腹部B超、免疫项目（其中包含抗核抗体）、免疫球蛋白定量、类风湿因子、各项病毒指标、幽门螺旋杆菌检测等多项检查项目以确定诊断、除外相关疾病、明确有无基础疾病（如系统性红斑狼疮等自身免疫病）及感染诱因等。经过上述一系列的检查而确诊ITP非常重要，家长不要因为所谓的心疼孩子或者自身排斥以上任何一项而逃避检查，以免延误孩子的病情。

北京儿童医院的吴润辉主任建议：如果治疗效果不好时，建议复查以上指标（根据病情还需要活检和基因检测）。有时候疾病早期表现的是ITP，后期复查时才发现可能是其他疾病，比如淋巴瘤、巨核细胞白血病、再障、红斑狼疮等疾病。这是因为儿童的免疫系统不稳定，免疫性疾病发展到某一阶段时表现的仅为血小板减少，与ITP非常相似，而随着疾病进展，后期基础病变才显现出来，有时候还会出现疾病的转换。还有一些是先天性血小板减少类疾病。所以，治疗效果不满意，病程迁延，复查很重要。