疫苗相关的免疫性血小板减少症患者的治疗、结果和再接种情况

摘要

目的

继2020年12月初美国食品药品管理局（FDA）对BNT162b2进行紧急使用授权后，基于mRNA和载体的疫苗成为减少COVID-19大流行病传播和死亡率的重要手段。欧洲药品管理局将免疫性血小板减少症（ITP）标记为一种罕见的不良反应，其发生频率不详。在此，我们报告了6名被诊断为新发疫苗相关ITP（VA-ITP）的患者的长期结果，以及随后SARS-CoV-2再接种的结果。

研究方法

患者在急诊科就诊后被纳入。根据ITP指南进行治疗。随访数据从门诊部获得。在3个病例中，分别使用了mRNA疫苗或载体疫苗。

结果

所有患者的症状都是在使用第一剂疫苗后出现的。5名患者需要治疗，其中3名是二线治疗。所有患者最终都显示出完全的应答。在长达359天的随访后，2名患者仍在接受血小板生成素受体激动剂的二线治疗。5名患者已经连续接种了3次SARS-CoV-2疫苗，其中4名患者的血小板数量此后表现稳定。

结论

接种COVID-19疫苗后的血小板减少应采取诊断性检查，以排除疫苗引起的免疫性血小板减少症（VITT），如果得到证实，应根据目前的ITP指南治疗VA-ITP。在密切监测血细胞计数并使用与引发VA-ITP初始发作不同的疫苗的情况下，对患者进行再次接种似乎是可行的。

补充资料

在线版本包含补充材料，可在10.1007/s15010-022-01909-5查阅。
关键词：免疫性血小板减少症 SARS-CoV-2 疫苗相关ITP 疫苗后ITP COVID-19疫苗 COVID-19

简介

冠状病毒病2019（COVID-19）是由严重急性呼吸道综合征冠状病毒2（SARS-CoV-2）引起的疾病，2019年底在中国武汉爆发后表现出迅速的全球蔓延，并最终于2020年3月被WHO宣布为大流行[1]。继2020年12月初BNT162b2（Comirnaty）被美国食品和药物管理局（FDA）紧急使用授权（EUA）后，几种基于mRNA以及载体的疫苗成为应对COVID-19全球传播和降低死亡率的关键、有效和安全的基石。然而，在使用基于载体的疫苗ChAdOx1-S/nCoV-19（Vaxzevria）免疫后，出现了疫苗诱导的免疫性血小板减少症（VITT）病例，这是一种罕见的、可能致命的副作用，并最终导致一些国家在2021年3月停止使用该疫苗[2, 3]。众所周知，包括免疫性血小板减少症（ITP）在内的免疫介导性疾病的新发或加重偶尔会继发于某些传染病，包括SARS-CoV-2感染，或者较少见的，作为某些疫苗的罕见副作用被观察到[4-7]。

这种疫苗诱导的自身免疫被认为是由抗原之间的交叉反应性或所含佐剂的免疫刺激作用引起的[8, 9]。关于SARS-CoV-2疫苗，已知潜在的自身免疫副作用很少，除了VITT外，对其潜在的病理机制的理解仍然有限[8-11]。很少有关于使用mRNA以及基于载体的SARS-CoV-2疫苗免疫后发生新的血小板减少的报告[12-15]。
由于临床表现和对皮质类固醇和/或静脉免疫球蛋白（IVIGs）的应答，这些疫苗后的现象显示出与ITP的相似性[16]。欧洲药品管理局（EMA）报告了基于载体的疫苗接种后出现ITP的罕见病例，并建议更新ChAdOx1-S/nCoV-19和Ad26.COV2-S（Jcovden）的产品信息，将ITP作为一种频率未知的不良反应[17, 18]。在已经存在的ITP患者中，据描述，使用基于mRNA和载体的COVID-19疫苗接种可能会导致12-25%的受影响患者的ITP加重[15, 19, 20]。然而，到目前为止，还没有关于与SARS-CoV-2疫苗接种相关的新发ITP患者接受必要的再接种以建立对COVID-19的完全或维持免疫力的报道。

在德国，根据Robert-Koch-Institut[21]的数据，2021年3月底至7月中旬，每天的SARS-CoV-2疫苗接种量达到了一个高峰，在特定时期每天超过106次。在此，我们报告了6名患者在这一时间段内使用基于mRNA或载体的SARS-CoV-2疫苗免疫后新诊断的ITP病例，以及连续的再次或 “加强 “接种，后者是指第三剂疫苗或更多。

患者和方法

患者因怀疑或证实患有疫苗相关的免疫性血小板减少症（VA-ITP）而到德国慕尼黑LMU Klinikum医院急诊科就诊后被纳入。住院期间的数据被用来描述疾病的初始过程。随访数据来自LMU Klinikum门诊部、私人诊所的肿瘤专家或普通医生。由于至今没有关于VA-ITP后如何随访患者的临床指南，随访血细胞计数和临床检查的频率，包括SARS-CoV-2再接种后的检查，由治疗医生决定。ITP治疗应答的评估方法如下[22]。完全缓解（CR）是指血小板计数≥100×109/l且无出血；部分应答（PR）是指血小板计数比初始值增加一倍，且在30-100×109/l之间，无出血；复发是指在PR或CR之后，血小板计数下降到30×109/l以下。

入院时的临床特征

2021年3月至6月间，6名年龄在41至83岁（中位年龄：68岁）的患者（3名男性，3名女性）在接种SARS-CoV-2疫苗后因血小板减少而来到我们的急诊科（表1）。6名患者中的5名是在接种第一剂疫苗后出现的，患者6是在接种第二剂后出现的。3名患者接受了基于载体的疫苗ChAdOx1-S/nCoV-19，另外3名接受了基于mRNA的疫苗BNT162b2。发病的中位时间为12.5天，入院的中位时间为17.5天。

4名患者因不同严重程度的出血临床症状而来到急诊科。另外2名患者因全身疲劳、关节痛和头痛而就诊。根据改良的WHO出血量表[23][表2]，出血严重程度从I级到III级不等（表1）。6名患者中的3名仅表现出轻微的出血迹象，如瘀斑、粘膜出血和小血肿。患者4出现了临床意义上的III级出血，需要输血小板。6名患者都没有已知的免疫性血小板减少的病史，也没有报告关于过去的出血事件。体检中没有发现淋巴腺病、脾脏肿大或其他提示潜在恶性疾病的临床症状。所有患者都没有已知的风湿病学或免疫学疾病史。

入院时的实验室和进一步检查结果

入院时的实验室检测结果见表2.2。所有患者都接受了SARS-CoV-2 PCR检测。6名患者中有5名患者的检测结果为阴性。患者1通过PCR检测确认了已知的SARS-CoV-2感染，他在入院前7天首次接种疫苗的当天被诊断为COVID-19。值得注意的是，他在接种疫苗时是没有症状的，在这之前的10天，他出现了轻微的咳嗽。入院时，所有6名患者都表现出血小板减少，血小板计数中位数为18×10$^9$/l（表2）。

所有患者都排除了假性血小板减少症。在6个病例中的2个，我们观察到孤立的血小板减少，血浆凝固值正常。三名患者的D-二聚体水平轻微升高，但没有进一步的弥散性血管内凝血（DIC）的迹象。患者1在接受了第一剂BNT162b2后出现了白细胞减少（白细胞：2,2×10$^9$/l，血小板：19×10$^9$/l）和严重的凝血功能障碍，同时在接种当天还出现了SARS-CoV-2检测阳性（图1）。凝血功能障碍被归类为DIC，纤维蛋白原水平低（49毫克/分升），D-二聚体升高（>35毫克/分升）和凝血酶原时间下降（47%）。此外，低水平的血红蛋白<0.10克/升，加上升高的LDH（2108 U/L）表明正在发生溶血。科姆斯试验为阴性。如患者和方法中所述，所有6名患者都排除了VITT。对3名患者进行了计算机断层扫描血管造影（CTA），没有任何窦性静脉血栓的迹象。接种前血小板计数可追溯到79至1123天，在正常范围内（表2）。临床和实验室结果，包括6名患者中4名患者的抗血小板抗体呈阳性，都表明是ITP（表2）。对所有患者进行了基础恶性疾病、感染性疾病和免疫介导性疾病的诊断工作，没有发现ITP的其他潜在诱因。

治疗和应答

患者1在住院期间被诊断为肺炎，并按照继发于COVID-19的细菌性超级感染的常见方式进行抗生素治疗。在6名患者中，有5名患者开始使用类固醇治疗（图2）。2名患者接受地塞米松治疗4天（患者5：20mg/d，患者2：40mg/d）。患者1、3和4被给予泼尼松龙（1mg/kg体重/d，最大100mg/d）。患者4在接受泼尼松的2天后继续接受地塞米松（40mg/d）的治疗。患者6没有接受任何治疗。

随访时间从288天到359天不等（表3）。在随访中，第0天被定义为开始治疗的日子，在患者6（没有接受治疗）中，第0天被定义为入院的日子。关于血小板应答（图2），观察到一个非常异质的模式。患者1和5分别在第3天和第27天出现了血小板应答，此前他们都接受了类固醇治疗，患者1还接受了静脉注射免疫球蛋白（IVIGs；共80克；图1和2）。患者4在接受了1周的类固醇治疗后出现了持续的血小板减少（<10×10$^9$/l），持续的出血迹象需要输血小板和IVIGs（图2）。第10天开始使用血小板生成素受体激动剂（TPO-RA; 罗米司亭 1 mcg/kg 体重/week）进行二线治疗，并在第21天连续获得CR。患者2和3最初在类固醇治疗下出现部分应答（PR），随后复发，需要用TPO-RA治疗。患者2在地塞米松治疗（40毫克/天，4天）后两次复发，最后在开始使用艾曲波帕（50毫克/天）治疗后不久实现了CR。患者3在第一次复发后开始使用艾曲波帕，剂量为25毫克/天，并增加到50毫克/天，也导致了CR。在自发的部分缓解后，患者6在自己的要求下接受了大剂量维生素C和乙酰水杨酸的标外治疗。在随访时间结束时，所有患者都处于CR状态，血小板计数稳定，患者2和3仍然依赖TPO-RA。

重新接种SARS-CoV-2疫苗

在接下来的治疗过程中，6位患者中有5位接受了多达3次的SARS-CoV-2疫苗接种。为了降低VA-ITP再次发作的风险，没有一个患者重新接种了引发VA-ITP首次发作的疫苗。相反，我们使用了不同厂家的疫苗（BNT162b2、Ad26.COV2-S、mRNA-1273；表1）。除了患者2之外，在此后的几周和几个月内，没有观察到血小板计数的明显变化（图2）。值得注意的是，患者2和3此时正接受TPO-RA的持续治疗。患者2在第237天接受了BNT162b2的第二剂，并在接下来的日子里表现出稳定的血小板计数，应患者要求，在第255天进行了TPO-RA的减量步骤（补充图1）。在第264天，血细胞计数显示血小板下降到25×10$^9$/l，在重新增加TPO-RA的剂量后迅速恢复到正常值。

讨论

一般来说，VA-ITP是一种已知但罕见的现象[24-27]。虽然有关于SARS-CoV-2疫苗免疫后发生ITP的报道，但对其因果关系、实际发病率以及重要的治疗管理指南的了解仍然有限。在此，我们报告了6名患者在使用基于mRNA或载体的SARS-CoV-2疫苗免疫和连续 “加强 “或重新接种后新诊断的ITP。

在一项大型的病例系列研究中，美国疫苗不良事件报告系统（VAERS）的数据显示，在总共超过3500万剂的应用SARS-CoV-2疫苗中，有15例BNT162b2免疫后出现血小板减少，13例mRNA-1273后出现血小板减少[12]。有趣的是，疫苗接种后血小板减少的病例数并没有超过美国普通人群中ITP的预期发病率。因此，一个主要的问题是，SARS-CoV-2疫苗接种与ITP的发病之间是否存在实际的因果关系，或者我们在患者身上观察到的不良事件是否类似于接种疫苗后巧合诊断的原发性ITP发作。虽然我们的6名患者接种疫苗前的血小板计数都在正常范围内，但5号和6号患者的检测结果分别可以追溯到1.5年前，甚至3年前（表（Table2）.2）。即使不能完全排除原有ITP的可能性，但6名患者中的4名患者接种疫苗与新发出血症状的密切时间关系仍然表明存在因果关系。一般来说，症状出现的时间是另一个需要考虑的问题，因为所有患者都是在接种第一剂相关疫苗后出现症状的。这些观察结果与Lee等人[15]的调查一致，他们分析了VAERS中包括的77名mRNA疫苗接种后新发ITP患者的数据集。作者报告说，发病的中位时间为8天。大多数患者（77.3%）在第一剂后发病。在Jiang等人[28]对34名慢性或持续性血小板减少症患者的观察性研究中，14名患者出现了接种后血小板减少，其中大多数也是在第1次免疫后出现的。有趣的是，在第2次免疫接种后，血小板的水平保持稳定。对于新发ITP和SARS-CoV-2疫苗接种之间纯粹的巧合、时间关系，预计在第一和第二剂疫苗之间发病的分布会更平均。

最近，EMA建议更新基于载体的疫苗ChAdOx1-S/nCoV-19和Ad26.COV2-S的产品信息，因为在服用后的头几周内出现了免疫性血小板减少症的罕见病例[17]。在我们队列中接受ChAdOx1-S/nCoV-19的3名ITP患者中，发病时间在4周内，正如EMA声明中所述[17]。相比之下，关于mRNA疫苗后血小板减少的文献很少，因为到目前为止，只有少数病例被报道[12]。Lee等人在一项大型回顾性数据分析中提出了一个有趣的观点[29]。除了在VAERS中发现的总共77例疑似新发ITP病例外，在使用BNT162b2或mRNA-1273疫苗进行SARS-CoV-2免疫后的109例中，有19例发生了原有ITP的恶化。考虑到这些观察结果，无论是新发ITP还是原有的亚临床ITP的加重，都可以解释我们的患者在接种BNT162b2疫苗后出现的血小板减少。

到目前为止，关于VA-ITP的治疗还没有明确的建议。评估我们病例的治疗应答，所有接受ITP指导下治疗的5名患者都达到了CR。患者6没有接受任何治疗，24天后出现自发的PR，并在以后的过程中出现CR。患者1在第一次免疫BNT162b2的当天检测出SARS-CoV-2阳性，对类固醇和仅2剂的IVIGs应该良好，在不到一周的时间内显示血小板计数以及凝血指标正常（图1）。从他免疫到出现出血症状和血小板减少的时间间隔为7天，这与报道的接种BNT162b2疫苗后ITP病例的时间框架一致[29]。对IVIGs的快速应答表明血小板消耗的免疫学病理机制，因为它发生在DIC期间，尽管在这个特殊的病例中没有检测到抗血小板抗体。由于SARS-CoV-2感染和疫苗接种在时间上的重叠，我们不能完全排除本病例中与COVID-19相关的DIC/血小板减少。

尽管我们所有的病人都达到了CR，但5个病人中有3个需要用TPO-RA进行二线治疗（图2）。同样，Paulsen等人[30]描述了4例接种ChAdOx1-S/nCov-19疫苗后新诊断的ITP患者，在ITP指导下用类固醇和IVIGs进行一线治疗也使所有病例获得了CR。一名有自身免疫性疾病史的患者出现了复发，通过TPO-RA的二线治疗克服了复发，最终导致了稳定的CR[30]。同样，Lee等人[29]报道，在一个回顾性的28例疫苗接种后新发ITP的队列中，一线治疗的应答率几乎达到90%。该队列中需要二线治疗的患者在接受TPO-RA、长春新碱或利妥昔单抗治疗后病情有所改善。在16例接受抢救治疗的病情加重的原有ITP患者中，所有患者都有应答，血小板上升>30×10$^9$/l或恢复到接种疫苗前的范围。救助疗法包括皮质类固醇、IVIGs、TPO-RA或IVIGs、皮质类固醇、利妥昔单抗和环孢素的组合。综上所述，大多数受VA-ITP影响的患者似乎对一线治疗应答良好，而少数患者需要二线治疗方案。总体预后和（长期）复发率目前还不能准确估计，需要今后的研究。

我们的5位患者在初次发作VA-ITP后接受了多达3次连续的SARS-CoV-2疫苗接种（图2）。没有一个患者使用最初引发VA-ITP的疫苗重新接种。相反，我们使用了不同厂家的疫苗（表1）。有趣的是，我们观察到除患者2外，此后数周内血小板计数没有明显变化（附图1）。在后者中，由于重新接种疫苗和减少TPO-RA的剂量在时间上有重叠，血小板下降的实际原因仍不清楚，甚至可能是由两个事件促进的。然而，根据血小板下降的动力学，以及在首次减少TPO-RA的剂量，然后重新升级后的连续恢复，我们确实认为疫苗接种不太可能造成这些事件。据作者所知，到目前为止还没有关于SARS-CoV-2疫苗接种后新发ITP患者的COVID-19 “加强版 “或重新接种的公开文献。在E.-J. Lee等人的一项荟萃分析中[15]，117名新发或原有ITP患者中的19名，但不是SARS-CoV-2 VA-ITP，在第一次服用BNT162b2或mRNA-1273后，70名中的14名出现了病情加重。在第一剂后血小板下降的患者中，有一半以上在第二剂后血小板计数稳定或增加。在Visser等人的一项前瞻性队列研究中[19]，218名原有ITP的患者中，有30名（13.8%）在接种主要是mRNA-12731或2剂后出现病情加重。尽管有一人死亡，但大多数患者对ITP指导下的治疗反应良好。尽管我们的病人数量不多，但结合这些结果来看，如果连续仔细监测血细胞计数，似乎可以考虑对曾经发作过SARS-CoV-2 VA-ITP的病人进行 “加强 “或重新接种。然而，使用与引发初次VA-ITP的SARS-CoV-2疫苗不同的疫苗似乎是合理的。

综上所述，我们观察到6例分别用mRNA疫苗和载体疫苗免疫SARS-CoV-2后4周内发生的VA-ITP。5名患者接受了ITP指导下的一线治疗，其中3名患者后来需要二线治疗。尽管一些患者表现出严重的病程，但所有患者最终都能实现CR。值得注意的是，2名患者在随访时间结束时仍需要TPO-RA来维持稳定的CR。其中5名患者在VA-ITP初次发作后接受了多达3次连续的SARS-CoV-2疫苗接种，没有出现严重的并发症。VA-ITP仍然是一个非常罕见的现象，根据VAERS数据库的计算结果显示，基于mRNA的SARS-CoV-2疫苗接种后，VA-ITP的发病率并没有超过普通成年人群中ITP的背景发病率[12]。然而，对于接种SARS-CoV-2疫苗后出现出血和/或血小板减少症状的患者，需要提高对ITP作为潜在鉴别诊断的认识。在接种疫苗后的头几周内，对已有ITP的患者应进行密切监测。此外，在接种SARS-CoV-2疫苗后有VA-ITP病史的患者似乎可以使用与最初引发VA-ITP的疫苗不同的SARS-CoV-2疫苗进行再次接种。这只能在密切监测血细胞计数的情况下进行，并且需要更多的研究来证明这种方法的安全性。尽管如此，基于mRNA和载体的SARS-CoV-2疫苗的好处已被证实，并将继续成为抗击COVID-19大流行的最重要基石。

缩写词

Bw 体重
COVID-19 冠状病毒病 2019
CR 完全反应
CTA 计算机断层扫描血管造影
DIC 弥散性血管内凝血
EMA 欧洲药品管理局
EUA 紧急使用授权
FDA 食品和药物管理局
ITP 免疫性血小板减少症
IVIGs 静脉免疫球蛋白（Intravenous immunoglobulins
PR 部分应答
PF4 血小板因子4
SARS-CoV-2 严重急性呼吸系统综合征冠状病毒2
TPO-RA 血小板生成素受体激动剂
US 美国
VAERS 疫苗不良事件报告系统
VA-ITP 疫苗相关的ITP
VITT 疫苗引起的免疫血栓性血小板减少症

作者贡献

MR和SW对这项工作的贡献相同；KS、MR和SW分析了结果，制作了表格和数字，获取了数据并撰写了论文；SB、MD、CGJ、LL、VM、JHS、OW、MS、MvB和KS提供了数据并给出了概念性建议。所有作者都审阅了手稿。