COVID-19新冠病毒大流行期间的免疫性血小板减少症的管理

在过去的两年中，有报道称受SARS-CoV2影响的患者出现免疫性血小板减少（ITP）的不同病例。由于这种病毒感染对止血系统的影响很大，因此对同时或既往ITP的SARS-CoV2患者的管理可能是一个挑战。在这份报告中，我们描述了被COVID-19感染的新诊断（ND）、慢性和既往ITP患者的管理和结果，他们被转到罗马Policlinico Umberto I大学医院的血液学研究所。建议对ND或复发的ITP患者使用类固醇+免疫球蛋白，对慢性ITP患者继续进行家庭治疗，但还需要进一步了解。

免疫性血小板减少症（ITP）是一种获得性免疫疾病，其特征是血小板计数低于100×10$^9$/L，导致出血风险增加。它可以发生在儿童和成人身上，在普通人群中的发病率为每10万人中有2至5人，其中女性略占多数[1]。ITP的发病机制尚不完全清楚，但似乎是由具有遗传倾向的受试者的环境因素引发的。所有的感染性疾病都有可能导致ITP，但主要与病毒制剂有关[1]。自从严重急性呼吸道综合征冠状病毒-2（SARS-CoV2），即COVID-19引起的新型大流行开始，世界各地都有关于感染者ITP的不同病例的报道。这些报道大多是描述COVID-19患者新诊断的ITP（ND-ITP）[2, 3, 4, 5, 6, 7]；一些作者也报道了感染SARS-CoV2的慢性ITP患者，有的复发，有的则没有[8, 9]。

在大流行的第一阶段（2020年2月至6月），在我们罗马的血液学中心，我们没有在门诊观察到任何合并ITP和COVID-19的病例。这可能反映了在意大利的紧急情况开始时，这种感染主要是在鼻腔内分布。
在第二阶段，17名ITP患者在疾病的不同阶段被SARS-CoV2感染。所有这些受试者在2020年10月至2021年1月期间进行的鼻咽拭子上都有RT-PCR确认的SARS-CoV2感染。

6人是男性（35.3%），11人是女性（64.7%）。年龄中位数为57岁（范围30-90）。
在COVID-19感染时，患者的特征如下：3人同时患有ND-ITP（17.6%），1名慢性患者经历了第一次复发（5.8%）（中位血小板计数5.5×10$^9$/L，范围2-30）；7名受试者有慢性ITP的治疗（41. 2%）（艾曲波帕，n = 5；罗米司亭，n = 1；泼尼松，n = 1）（中位血小板计数48×10$^9$/L，范围31-99）；
2例有稳定的慢性ITP从未治疗（11.8%）（中位血小板计数72×10$^9$/L，范围55-90）；
4例受试者有慢性ITP停止治疗的随访（FU）（23.6%）（血小板计数>100×10$^9$/L；中位FU92.5个月，范围12-167）。
14名慢性ITP患者中有12名（70.5%）以前接受过一至三种治疗方法（仅有类固醇，n = 4；类固醇+静脉内免疫球蛋白[IvIg]，n = 4；类固醇+脾脏切除，n = 2；类固醇+IvIg+脾脏切除，n = 2）（表1）。

缩写词：ND-ITP，新诊断的ITP。
TPO-RAs，血小板生成素受体激动剂。

总的来说，15名受试者出现了与COVID-19感染相关的症状（发烧、无嗅、感觉障碍、关节疼痛和轻度至中度呼吸困难）或出血（瘀伤、瘀斑和衄血）。特别是，其中11人只有COVID相关的症状（64.8%），1人有独立的粘膜出血（5.8%），3人报告两者都有（17.6%）。只有两人在整个感染过程中没有报告任何症状（11.8%）。

COVID-19和免疫性血小板减少症（ITP）的临床表现和住院率

六名患者需要住院治疗（35.2%）：三名患者因血小板计数迅速下降和粘膜出血（17.6%）（ND-ITP=2；ITP复发=1），另外三名患者因肺炎（17.6%）（ND-ITP=1；慢性ITP使用小剂量泼尼松治疗，2012年使用大剂量诱导后=1；慢性ITP停止治疗[之前在2009和2012年接触过大剂量类固醇，然后在2013年进行脾切除]，接受FU=1）。三名因ITP和相关出血症状需要住院治疗的受试者对以下治疗获得了回应。IvIg（1g/kg体重，第1天）和类固醇（地塞米松40mg/天，第1-4天，然后是泼尼松0.5-1mg/kg体重/d，15天后逐渐减量）。在因肺炎住院的病人中，ND-ITP的那名病人对口服泼尼松1mg/kg体重/d的治疗有反应，持续2周，然后逐渐减量。正如所采用的治疗感染方案所示，另外两名患者接受抗生素和皮质类固醇只是为了治疗肺炎。住院的中位时间是10.5天（范围3-20）。出院后，根据临床和实验室评估，逐渐减少类皮质固醇。特别是在第一个月，我们每周进行一次随访，然后每2周一次，最后每月一次，迄今为止，没有发现任何并发症。11名患者在家中康复，没有任何出血（64.8%）（图1）。在隔离期间，他们都无法检查血小板计数。不久后，在第一次评估时，只有两个受试者出现了无症状的血小板计数减少，与他们的基线状况相比。在第一个案例中，血小板从89×10$^9$/L下降到22×10$^9$/L，在另一个案例中，从249×10$^9$/L下降到79×10$^9$/L。这些变化都被成功地控制住了，只需对血小板生成素受体激动剂（TPO-RAs）的剂量进行少量调整。没有观察到反应性血小板增多的病例。

由于临床决策，非住院患者没有采用血小板计数调整的COVID-19相关血栓栓塞的预防措施；在6个住院病例中，两个慢性ITP患者的血小板计数>50×10$^9$/L（分别为161和103×10$^9$/L）：一个因房颤接受抗凝治疗，另一个因代谢综合症接受抗血小板治疗。这些治疗方法在住院期间一直保持。另外四名住院患者由于血小板计数很低，没有接受任何抗血栓预防治疗。总的来说，没有观察到有症状的血栓形成或严重呼吸困难的病例。所有患者的结果都是好的，没有死亡报告。所有受试者都出现了病毒性血清转换，定义为鼻咽拭子阴性后第一次对照时血液中可检测到抗刺突蛋白IgG。迄今为止，整个队列至少接受了两剂特定的可用RNA疫苗，没有出现并发症或血小板计数的变化。

尽管样本量很小，我们还是想强调一些方面。首先，两例ND-ITP和一例需要住院的复发病例对IvIg和类固醇治疗都有反应。这有赖于我们受COVID-19影响的患者中这种血小板减少的免疫性质。Xu等人描述了可能解释新的呼吸道感染和低血小板计数之间频繁联系的不同原因[10]。SARS-CoV2可能通过激活肺部内皮损伤后的凝血级联而增加血小板消耗，或者通过浸润骨髓龛而使血小板生成失效。另一方面，纯粹的ITP似乎是由于抗COVID-19 IgG和血小板膜成分之间的交叉反应而导致血小板破坏。如果发生这种免疫失调，对皮质激素和Ig的反应可能是有利的，就像我们的经验和文献中报道的其他病例[2, 3, 4, 5, 6, 7]。COVID-19大流行期间的成人ITP管理实用指南也认可这一证据。特别是对于新发或复发的急性ITP患者，在不出血的情况下，皮质类固醇的剂量应从每天20-25mg开始，如果没有应答，3-5天后可增加1mg/kg体重（最多80mg/d）。应避免长期给药，并在治疗开始后2周内开始减量。如果需要立即提高血小板计数以控制出血，可能需要静脉注射Ig（1g/kg体重）[11, 12]。在我们有ITP相关出血症状的患者中，开始使用IvIg和高于推荐剂量的类固醇以获得血小板计数的快速反应。反正结果都是积极的。

另一个有趣的观察是关于12名治疗中或停止治疗的稳定的慢性ITP患者的COVID-19感染的结果。其中，6人服用TPO-RAs，1人服用小剂量泼尼松，5人停止治疗，中位时间为92.5个月（范围12-167）：12人中只有2人（16.6%）因肺炎需要住院治疗。以前接受过不同治疗方法（包括皮质类固醇和脾脏切除）的非治疗对象并没有出现较差的结果。无论如何，我们必须强调，脾脏切除术都是在SARS-CoV2感染后5年以上进行的，而且没有一个病人以前用过利妥昔单抗治疗。脾脏切除对COVID-19的影响是有争议的，因为这种手术过程似乎更多的是增加细菌而不是病毒感染的风险；利妥昔单抗后，乙肝病毒、巨细胞病毒、带状疱疹和螺旋体肺囊虫引起的严重感染已有报道，一些临床医生对ITP病例也开出预防性抗微生物治疗[13]。关于接受治疗的患者，使用TPO-RAs治疗的患者感染率低，这与文献中显示该类药物相对安全的数据一致[14, 15]。在SARS-CoV2感染期间，无需停止TPO-RAs的慢性治疗，即使应考虑到血栓栓塞和转氨酶风险的增加，也应密切监测患者[11, 12]。

在其他病例系列中也有报道，慢性ITP患者在SARS-CoV2感染后出现早期血小板增多，需要减少治疗甚至停止治疗[10]。在我们的经验中，尽管没有特定的预防治疗，但没有患者出现血小板的矛盾性增加，也没有出现症状性血栓。事实上，无论是住院病人还是家庭护理病人，都避免使用抗血小板或抗凝血剂的预防措施，只有两个已经在使用此类疗法的病人除外。这一决定也是考虑到除病毒感染外没有血栓风险因素。即使在使用TPO-RAs治疗的受试者中也没有发生症状性血栓并发症，这再次证实了这些生物药物的相对安全性。

最后，我们想强调我们的数据的潜在意义，它在当前的大流行中提供了一个有趣的视角。如果COVID-19感染与新发的血小板减少有关，在鉴别诊断中必须考虑ITP，特别是如果血小板减少是孤立的，没有任何凝血参数的变化。另一方面，如果是新发的ITP，可以建议追寻COVID-19感染。皮质类固醇和IvIg在这些情况下也可以成功使用。在已知的ITP患者中，COVID-19感染的处理与正常人群并无不同，没有必要停止慢性治疗。

进一步的了解将有助于改善合并ITP和COVID-19感染的管理。