阿伐曲波帕中文说明书（FDA2019版含ITP）

处方信息的要点，这些要点并不包括安全和有效地使用阿伐曲波帕所需的全部信息。请参阅阿伐曲波帕的完整处方信息。
苏可欣®(马来酸阿伐曲波帕)口服片剂

美国首次批准:2018

————————-修订历史—————————————–
适应症和用法，慢性免疫性血小板减少症患者的治疗(1.2)6/2019
用法用量，慢性免疫性血小板减少症患者(2.2)6/2019
警告和注意事项，血栓形成和血栓栓塞(5.1)6/2019

————————-适应症和用法———————————————
阿伐曲波帕是一种血小板生成素受体激动剂，适用于治疗：
•计划接受手术的成年慢性肝病的血小板减少症患者。(1.1)
•对之前的治疗反应不足的慢性免疫性血小板减少症的成年患者。(1.2)

——————–用法用量———————————————
•与食物同服。(2.1,2.2)
•慢性肝病患者:基于术前患者的血小板计数，在择期进行有创性检查或手术前10至13天开始服用本品，为期5天。血小板计数小于40×109/L，剂量为60mg(3片)，每日一次；血小板计数40至小于50
×109/L，剂量为40mg(2片)，每日一次。(2.1)

•慢性免疫性血小板减少症患者：开始使用DOPTELET，剂量为20mg(1片)，每天一次。调整剂量或用药频率以维持血小板计数大于或等于50X109/L。每天不超过40毫克。(2.2)

全出方信息:目录*
1适应症和用法
1.1慢性肝病相关的患者血小板减少症的治疗
1.2慢性免疫性血小板减少症患者血小板减少症的治疗
2用法用量
2.1慢性肝病患者的推荐剂量
2.2慢性免疫性血小板减少症患者的推荐剂量
2.3同时使用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双诱导剂或抑制剂的慢性免疫性血小板减少症患者
3性状
4禁忌症
5警告和注意事项
5.1血栓形成/血栓栓塞并发症
6不良反应
6.1临床试验经验
7药物相互作用
7.1同时服用其他药物对使用阿伐曲波帕治疗慢性免疫性血小板减少症患者的影响

——————–性状————————————————-
片剂:20mg(3)

————————-禁忌症——————————————-
无。(4)

——————–警告和注意事项————————————–
血栓形成与血栓栓塞并发症：阿伐曲波帕是一种血小板生成素（TPO）受体激动剂，TPO受体激动剂与慢性肝病或慢性免疫性血小板减少症患者的血栓形成和血栓栓塞并发症有关。
监测血小板计数和血栓栓塞事件并及时进行治疗。(5.1)

————————-不良反应—————————————-
在慢性肝病患者中，最常见的不良反应（>3%）是发热，腹痛，恶心，头痛，疲劳和外周性水肿。(6.1)
在慢性免疫性血小板减少症患者中，最常见的不良反应（>10%）是头痛，疲劳，淤青，鼻衄，上呼吸道感染，关节痛，牙龈出血，出血点和鼻咽炎。(6.1)

————————-药物相互作用———————————–
建议服用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂或抑制剂的慢性免疫性血小板减少症患者调整剂量。

——————–在特定人群中的使用———————————•妊娠期:可能导致胎儿损伤。(8.1)
•哺乳期:建议哺乳期妇女治疗期间和最后一剂用药后至少2周内不推荐母乳喂养。((8.2)
参见第17章患者咨询服务信息和FDA批准的患者标签。
修订日期:6/2019

8在特定人群中的使用
8.1妊娠期用药
8.2哺乳期用药
8.4儿童用药
8.5老年用药
10药物过量
11成分
12临床药理学
12.1作用机制
12.2药效动力学
12.3药代动力学
12.5药物遗传学
13非临床毒理学
13.1致癌性，诱变性，生殖毒性
14临床研究
14.1慢性肝病患者
14.2慢性免疫性血小板减少症患者
16贮藏和包装
17患者咨询服务信息
*完整处方信息中省略的章节或小节没有列出。

全处方信息

1适应症和用法
1.1慢性肝病相关的患者血小板减少症的治疗(CLD)
本品适用于择期进行诊断性操作或者手术的慢性肝病相关的血小板减少症的成年患者。
1.2慢性免疫性血小板减少症患者血小板减少症的治疗(ITP)
本品适用于对以前治疗没有充分应答的慢性免疫性血小板减少症的成年患者。
2用法用量
2.1慢性肝病患者的推荐剂量
在择期进行有创性检查或手术前10至13天开始服用本品。根据患者的血小板计数选择推荐剂量(参见表1)。患者应在末次给药后的5至8天内接受手术。
本品为口服给药，应与食物同服，每天一次，连续口服5天。若出现漏服，应在发现时马上服药，并在次日按原计划时间服用下一剂。不得通过增加单次剂量以弥补漏服剂量。

表1:推荐剂量和持续时间

在慢性肝病患者的临床试验中仅对本品每天一次，持续5天的给药方案进行了研究(见【临床试验】)。肝病患者不得通过服用本品来恢复正常的血小板计数。
检测:在本品治疗前和诊断性检查/手术当天测定血小板计数，确保血小板升高至目标水平。

2.2慢性免疫性血小板减少症患者的推荐剂量
应采用能使血小板计数达到并维持≥50×109/L的最低剂量。基于用药后血小板计数的反应进行个体化剂量调整。不得为了使患者血小板计数达到正常而使用本品。
初始剂量方案:本品建议起始剂量为20mg(1片)，每日一次，与食物同服。
监测:本品治疗期间，应每周评估全血细胞计数(CBC)，直至达到血小板计数稳定(血小板计数≥50×109/L)。此后，应每月检测一次CBC。停用本品后，应每周监测一次CBC，至少4周。

剂量调整(参见表2和表3)应基于血小板计数反应。本品每日剂量最高不得超过40mg(2片).

表2:慢性免疫性血小板减少症患者的剂量调整

表3:慢性免疫性血小板减少症患者的滴定剂量等级

如果出现漏服，患者应在记起时尽快服用下一剂，不应一次服用两剂以弥补错过的剂量，而应按照当前的治疗方案服用下一剂。
停药：如果血小板计数在以每日一次最大剂量40mg给药4周后仍＜50×109/L，则应停用本品。如果以每周一次20毫克的剂量给药2周后，血小板计数＞400×109/L，则也应停用本品。

2.3同时使用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双诱导剂或抑制剂的慢性免疫性血小板减少症患者
表4总结了接受合并用药的慢性免疫性血小板减少症患者的推荐起始剂量。

3性状
片剂:本品为淡黄色圆形双面凸起的20mg薄膜衣片，一面凹刻”AVA”字样，另一面凹刻”20”字样，除去包衣后显白色或类白色。

4禁忌症
无。

5警告和注意事项

5.1血栓形成/血栓栓塞并发症
本品是一种血小板生成素（TPO）受体激动剂，TPO受体激动剂与慢性肝病或慢性免疫性血小板减少症患者的血栓形成和血栓栓塞并发症有关。在慢性肝病患者中，0.2%（1/430）接受本品的患者发生血栓栓塞事件（门静脉血栓）。在慢性免疫性血小板减少症患者中，7%（9/128）接受本品的患者发生血栓栓塞事件（动脉或静脉）。
当有已知血栓栓塞危险因素，包括遗传性血栓形成条件(如因子VLeiden，凝血酶20210A，抗凝血酶缺乏或蛋白C或S缺乏)的患者使用本品时，应考虑潜在的血栓形成风险增加。
本品不应用于患有慢性肝病或慢性免疫性血小板减少症的患者，以使血小板计数正常化。遵循剂量指南以达到目标血小板计数。监测接受本品治疗的患者的血栓栓塞事件的体征和症状，并马上进行治疗。

6不良反应
以下具有临床意义的不良反应在其他章节有详细讨论：
•血栓形成/血栓栓塞并发症[见警告和注意事项(5.1)]。
6.1临床试验经验
因为临床试验是在各种不同条件下进行的，在某个药物的临床试验中观察到的不良反应发生率不能与另一个药物的临床试验中的发生率进行直接比较，并且可能并不反映临床实践中观察到的发生率。

慢性肝病患者

通过两项设计相同的国际多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验(ADAPT-1和ADAPT-2)评估了阿伐曲泊帕的安全性，共430名慢性肝病相关血小板减少症患者，在接受择期诊断性检查或手术之前，连续口服5天阿伐曲泊帕(n=274)或者安慰剂(n=156)，并在给药后进行一次安全性评估。根据基线时的平均血小板计数，将患者分为两个队列：
•低基线血小板计数队列(<40×109/L)，口服本品60mg/次，每天一次，连续口服5天
•高基线血小板计数队列(40~<50×109/L)，口服本品40mg/次，每天一次，连续口服5天
多数患者为男性(65%)，中位年龄为58岁(19-86岁)；白人占60%、亚洲人占33%、黑人占3%，其他人种占3%。
表5汇总了两项试验合并数据中阿伐曲泊帕组(60mg或40mg)的常见不良反应(发生率≥3%)。

表5：阿伐曲泊帕组中发生率≥3%的不良反应(ADAPT-1研究及ADAPT-2研究合并数据)

按照阿伐曲泊帕组患者治疗期间发生的不良反应发生率从高到低的顺序排列(N=274)
对于低基线血小板计数队列，60mg阿伐曲泊帕组和安慰剂组中的严重不良反应发生率分别为
7%(11/159)和13%(12/91)。对于高基线血小板计数队列，40mg阿伐曲泊帕组和安慰剂治疗组中的严重不良反应发生率分别为8%(9/115)和3%(2/65)。阿伐曲泊帕组中常见的严重不良反应为低钠血症。
两名接受阿伐曲泊帕治疗的患者(0.7%)发生了低钠血症，而安慰剂组中没有出现。
导致本品停药的不良反应包括贫血，发热和肌痛；上述不良反应都发生在本品(60mg)治疗组，且各只有1名患者(0.4%)报告。

慢性免疫性血小板减少症患者

对四组慢性免疫性血小板减少症患者的阿伐曲波帕临床试验进行了评估：两组三期试验（一组随机，双盲，安慰剂对照试验，一组随机，双盲，活性对照试验）和两组二期试验（一组随机，双盲，安慰剂对照，剂量范围试验，以及一组开放标签扩展试验），161名慢性免疫性血小板减少症患者在双盲和开放标签扩展阶段都进行了试验。
这四项临床试验的汇总安全数据共包括128名患者，他们每天接受一次2.5至40mg的阿伐曲波帕，暴露时间中位数为29.1周，并进行了一次剂量后安全评估。大多数患者为女性（63%），受试者年龄中位数为50.5岁（年龄范围为18-88岁）。种族和民族分布为白人（84%），黑人（6%），亚裔（6%）
和其他（6%）。
表6汇总了四项试验中阿伐曲波帕治疗的患者最常见的不良反应（发生在>10%的患者身上）。

阿伐曲波帕治疗组中严重不良反应的发生率为9%（12/128）。在超过1名接受本品治疗的患者中报告的严重不良反应包括头痛，发生率为1.6%（2/128）。
超过1名患者报告且导致停用阿伐曲波帕的不良反应包括头痛，发生率为1.6%（2/128）。

7药物相互作用
7.1同时服用其他药物对使用阿伐曲波帕治疗慢性免疫性血小板减少症患者的影响

中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂
与中等或强效CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂同时使用会增加阿伐曲波帕AUC[见临床药理学(12.3)]，这可能会有增加阿伐曲波帕毒性的风险。当与中等或强效CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂同时使用时，应减少本品的起始剂量(参见表4)[见剂量和用法(2.3)]。
在接受阿伐曲波帕治疗的同时开始使用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重抑制剂的患者，应监测血小板计数并根据需要调整本品的剂量(参见表3)[参见剂量和用法(2.2)]。
中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂
与中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂同时使用，会降低阿伐曲波帕的AUC[见临床药理学(12.3)]，这可能会降低阿伐曲波帕的疗效。当与中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂同时使用时，应增加本品的推荐起始剂量(参见表4)[见剂量和管理(2.3)]。
在接受阿伐曲波帕治疗的同时开始使用中度或强效CYP2C9和CYP3A4双重诱导剂的患者，应监测血小板计数并在必要时调整剂量(参见表3)[参见剂量和管理(2.2)]。

慢性肝病患者

慢性肝病患者无需调整剂量。
8在特定人群中的使用
8.1妊娠期用药
风险概述
根据动物生殖研究的结果，孕妇使用本品可能会对胎儿造成伤害（参见动物数据）。关于妊娠期妇女用药的数据不足以告知与药物相关的不良发育结果的风险。在动物生殖研究中，在兔子和大鼠的器官发育期及哺乳期口服本品会导致不良发育结果。然而，这些结果是在基于AUC的暴露中观察到的，大大高于在患者身上观察到的AUC(最大推荐剂量60mg，每天一次)。如妊娠期妇女经医生评估风险后，仍需使用本品治疗，则应充分告知孕妇本品对胎儿的潜在风险。

对指定人群的主要出生缺陷和流产的估计背景风险是未知的。所有妊娠都有出生缺陷，流产或其他不良后果的背景风险。在美国普通人群被临床认可的妊娠中，主要出生缺陷和流产的估计背景风险分别为2-4%和15-20%。

数据

动物数据
在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕100、300、1000mg/kg体重/天，在具有母体毒性的高剂量(以AUC计，相当于人体暴露量的190倍)下可见胎仔体重轻微下降。妊娠兔于器官发生期经口给予阿伐曲泊帕100、300、600mg/kg体重/天，所有剂量组均可见自发流产，300和600mg/kg/天剂量组可见母体体重下降和摄食量减少，该试验低剂量100mg/kg体重/天下的暴露量为人推荐剂量(60mg/天)下AUC的10倍。大鼠和兔的胚胎-胎仔无影响剂量分别为100mg/kg体重/天(以AUC计，相当于人体暴露量的53倍)和600mg/kg/天(以AUC计，相当于人体暴露量的35倍)。
在围产期发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期和哺乳期每日给予阿伐曲泊帕5~600mg/kg，100、300、600mg/kg/天剂量下产生母体毒性，导致总窝丢失，幼仔体重下降和死亡率升高，大部分幼仔于出生后第14~21天内死亡。在50mg/kg/天(以AUC计，该剂量下母体暴露量相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的43倍，胎仔暴露量约相当于3倍)剂量下未见明显母体毒性，但出生后第4天~21天的幼仔死亡率升高，且死亡持续于出生后第25天(以AUC计，)，此剂量下还可见胎仔体重增重下降和性成熟延迟，对子代的行为或生殖功能无影响。在哺乳期大鼠中，阿伐曲泊帕可进入乳汁。

8.2哺乳期用药

风险概述
尚未获得关于人类乳汁中有无阿伐曲泊帕分泌，以及对母乳喂养的婴儿是否有影响的信息。本品存在于哺乳期大鼠的乳汁中。当一种药物存在于动物乳汁中时，该药物很可能会存在于人类乳汁中。本品可能会导致母乳喂养婴儿出现严重不良反应，所以在本品治疗期间和最后一剂用药后至少2周内不推荐母乳喂养(参见临床注意事项)。

临床考虑因素
最大限度减少暴露
哺乳期妇女在短期内接受阿伐曲波帕治疗，如有创性检查或手术前，应在治疗期间和本品最后一剂后的两周内中断母乳喂养，吸出母乳并丢弃，以尽量减少对哺乳期儿童的暴露。建议接受本品长期治疗的哺乳期妇女在治疗期间和最后一剂后的至少2周内不要哺乳。

8.4儿童用药
尚未确立本品在儿童患者中的安全性和有效性。
在幼龄大鼠10周重复给药毒性试验中，幼龄大鼠经口给予阿伐曲泊帕20~300mg/kg体重/天，未见药物相关的死亡或异常临床症状；100，300mg/kg体重/天剂量下胃出现剂量依赖性的腺上皮变性，再生性增生和萎缩，100mg/kg体重/天剂量下雄性大鼠的暴露量(以AUC计)相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的14倍；雌性大鼠在300mg/kg体重/天剂量下可见肾脏局灶性矿化的背景性病变发生率增加，该剂量下雌性动物的暴露量(以AUC计)相当于人推荐剂量60mg/天暴露量的50倍。

8.5老年用药
本品临床研究未能纳入足够的65岁及以上人群，因此尚不能判断老年患者用药后的安全性和有效性是否与年轻患者相同。其他报道的临床经验没有发现老年人和年轻病人之间的反应差异。

10药物过量
药物过量时，血小板计数可能会过度增加从而导致血栓形成或血栓栓塞并发症。应密切监测患者临床症状体征和血小板计数。根据诊疗常规处理血栓并发症。

本品尚无已知解毒剂。
血液透析预计不会增加本品的消除，因为本品仅有约6%经肾脏排泄，并且本品与血浆蛋白高度结合。11成分
本品主要成分为马来酸阿伐曲波帕.化学名称：1-(3-氯代-5-{[4-(4-氯噻吩-2-基)-5-(4-环己基哌嗪-1-基)-1,3-噻唑-2-基]氨基甲酰基}吡啶-2-基)哌啶-4-羧酸马来酸盐。

马来酸阿伐曲波帕在不同pH值下的水溶性表明，该药物在pH值为1至11时几乎不溶于水。
阿伐曲波帕是口服速释片剂。每片阿伐曲波帕含有20mg马来酸阿伐曲波帕(相当于23.6mg马来酸阿伐曲波帕)和如下辅料：单水乳糖，胶体二氧化硅，交联聚维酮，硬脂酸镁和微晶纤维素。片剂膜涂层:聚乙烯醇，滑石粉，聚乙二醇，二氧化钛和和氧化铁黄。

12临床药理学
12.1作用机制
阿伐曲泊帕是一种可口服的小分子促血小板生成素(TPO)受体激动剂，可刺激骨髓祖细胞中巨核细胞的增殖和分化，从而增加血小板的生成。阿伐曲泊帕不与TPO竞争结合TPO受体，在血小板生成上与TPO具有累加效应。

12.2药效动力学
血小板反应
阿伐曲泊帕能使成人血小板计数出现剂量和暴露依赖性升高。在5天的治疗疗程中，治疗开始后3至5天内观察到血小板计数增加，在10至13天后观察到峰值，随后，血小板计数逐渐减少，在35天后恢复至接近基线值。

心电生理学
在类似于40mg和60mg剂量的暴露下，阿伐曲波帕没有使QT间期延长至与任何临床相关的程度。根据对慢性肝病患者的综合临床试验数据的分析，推荐的最高治疗剂量方案不会出现平均QTc延长＞20ms的效果。

12.3药代动力学
在10mg(最低获批剂量的0.25倍)至80mg(最高获批剂量的1.3倍)之间单次给予阿伐曲泊帕后，呈现出与剂量成比例变化的药代动力学特征。健康受试者口服40mg本品后，峰浓度(Cmax)的几何平均值(%CV)为166(84%)ng/mL，AUC0-inf为4198(83%)ng.hr/mL。在健康受试者和慢性肝病患者中，阿伐曲泊帕的药代动力学特征相似。

吸收
口服的中位达峰时间(Tmax)为5至6小时。

食物影响
低脂膳食(500卡路里，3克脂肪，15克蛋白质和108克碳水化合物)或高脂膳食(918卡路里，59克脂肪，39克蛋白质和59克碳水化合物)不影响阿伐曲泊帕的AUC0-inf和Cmax。与食物同服时，阿伐曲泊帕暴露量的变异度降低了40%-60%。本品与低脂或高脂膳食同服时，与空腹状态相比，Tmax延迟了0至2小时(中位Tmax范围为5至8小时)。

分布
阿伐曲泊帕的平均分布容积(%CV)为180L(25%)。阿伐曲泊帕与人血浆蛋白的结合度高于96%。

消除
阿伐曲泊帕的平均血浆消除半衰期(%CV)约为19小时(19%)。阿伐曲泊帕清除率的平均值(%CV)估计为6.9L/hr(29%)。

代谢
阿伐曲泊帕主要通过细胞色素P450(CYP)2C9和CYP3A4代谢。

排泄
本品88%经粪便排泄，其中原型排泄占比34%。仅6%经尿液排泄。

特殊人群
年龄(18-86岁)、体重(39-175kg)、性别、种族[白人、非洲裔美国人和东亚人(即日本人、中国人和韩国人)]、任何级别的肝功能损害[Child-Turcotte-Pugh，CTPA、B和C级，或终末期肝病模型(MELD)评分4-23]和轻度至中度肾功能损害(CLcr≥30mL/min)对阿伐曲泊帕的药代动力学均无有临床意义的影响。
年龄(<18岁)，重度肾功能损害(CLcr<30mL/min，Cockcroft-Gault)，以及血液透析，对阿伐曲泊帕药代动力学的影响尚不清楚。

患者用药教育

建议患者或护理人员阅读FDA批准的患者标签(患者信息)。
在治疗前，患者应充分了解并被告知阿伐曲波帕的以下风险和注意事项：

风险
血栓形成/血栓栓塞并发症
马来酸阿伐曲泊帕`片是一种血小板生成素(TPO)受体激动剂，而血小板生成素(TPO)受体激动剂已与慢性肝病或慢性免疫性血小板减少症^患者的血栓形成和血栓栓塞并发症有关。已经报道了用血小板生成素(TPO)受体激动剂治疗的慢性肝病患者的门静脉血栓形成。马来酸阿伐曲泊帕片治疗的患者已报道了各种血栓栓塞性并发症(动脉和静脉)[参见警告和注意事项(5.1)]。

药物相互作用
马来酸阿伐曲泊帕片可能会受到其他药物的影响，与其他药物合用时可能需要调整剂量；所以，建议患者报告其使用的任何其他处方或非处方药物或膳食补充剂的[参见用法用量(2.3),药物相互作用(7)]。

妊娠期
马来酸阿伐曲泊帕片可能会受到其他药物的影响，与其他药物合用时可能需要调整剂量；所以，建议患者报告其使用的任何其他处方或非处方药物或膳食补充剂的[参见Use在特定人群中的使用(8.1)]。

哺乳期
告知并建议妇女在用马来酸阿伐曲泊帕片治疗期间以及最终剂量后至少2周内不要母乳喂养[参见Use在特定人群中的使用(8.2)]。